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【号外】一看就懂的完整Wnt信号机制概览火热出炉!

发布时间:2019-07-13 15:25编辑:本站原创阅读(9)

    【号外】一看就懂的完整Wnt信号机制概览火热出炉!

    Wnt配体蛋白是一类富含胱氨酸的糖蛋白,在发育、组织动态平衡、许多疾病的发生,包括癌症都起到了关键的作用。 根据分子机制的不同,Wnt信号传导通路分为三种:Wnt/β-catenin信号通路、Wnt/PCP信号通路以及Wnt/Ca2+信号通路。

    在哺乳动物中共有19种Wnt基因,其中部分基因包含选择性剪接异构体[22,35,38]。 在功能上,不同的Wnt配体蛋白是高度保守的,由于不同Wnt配体表达模式的不同,会造成不同的Wnt配体在各个器官或组织发挥各自独特的作用[38]。

    在内质网合成Wnt蛋白的过程中,Wnt蛋白会被棕榈酰转移酶Porcupine棕榈酸修饰[41],而在Wnt蛋白成熟的过程中,跨膜蛋白Wntless/Evi(Wls)和棕榈酰化的Wnt蛋白结合,并帮助Wnt蛋白运输到质膜[5,18,37,55]。

    关于Wnt蛋白如何到达Wnt靶细胞存在两种假说,见图1,第一种,成熟的Wnt蛋白结合着Wls蛋白整合到分泌小泡或外泌体,位于分泌小泡或外泌体外侧的Wnt蛋白和Wnt受体相互作用[14,28,34,44]。

    第二种,Wnt蛋白的转移是通过细胞间的FZD受体和跨膜E3ligasesRnf43/Znrf3来介导的[11]。 图蛋白分泌的模式[38]Wnt/β-catenin信号通路是依赖于β-catenin蛋白介导的一类Wnt信号通路,见图2。 图/β-catenin信号模式图[38]Wnt/β-catenin信号通路由Wnt配体蛋白与七次跨膜蛋白FZD受体结合而启动,当Wnt配体蛋白会与靶细胞膜上的Wnt信号受体FZD和共受体LRP5或LRP6形成的异源二聚体相互作用[50],Dishevelled蛋白会被招募到细胞膜和FZD结合[7,25,29,52],而通过被招募到细胞膜上的Dishevelled蛋白和Axin相互作用,Axin-GSK3蛋白复合物也被招募到细胞膜处[50]。 GSK3[51]和Cdk14(PFTK1)-CyclinY有丝分裂激酶磷酸化LRP5/6受体胞内段[8],随后,LRP5/6受体胞内段会进一步被CK1g磷酸化[9,56]。

    Dishevelled蛋白与FZD的结合提供了一个平台给予LRP5/6受体胞内段和Axin结合[38]。

    胞质β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路传导所必须的,而β-catenin的稳定性受到降解复合体的调控,APC、CK1a/d、GSK3a/b、Axin和β-catenin构成了降解复合体[38]。

    在没有Wnt配体到达靶细胞时,N端β-catenin先后被CK1、GSK3磷酸化[33],而磷酸化的β-catenin会被β-TrCP蛋白诱导泛素化随后被蛋白酶体降解[1,24],而当FZD和LRP5/6受体因Wnt配体刺激下形成Wnt-FZD-LRP5/6复合体时,β-catenin在胞质内的累积,这一过程目前存在着两种分子机制的假说:第一种,降解复合体被重定位到细胞膜,而磷酸化的LRP受体可能直接抑制了GSK3的活性[49],在降解复合体中的磷酸化的β-catenin泛素化过程受阻,使得降解复合体被磷酸化的β-catenin所饱和占据,从而造成了新合成出的β-catenin在细胞质中的累积[2,32]。 第二种,Wnt-FZD-LRP复合体的形成动态调控了β-catenin的磷酸化[17],且使Axin蛋白去磷酸化,引起Axin和LRP以及β-catenin脱离,因而抑制了β-catenin的磷酸化[23]。

    当β-catenin没有在胞质中累积时,TCF转录因子和Groucho蛋白结合转录抑制靶基因的表达[6,42]。 在胞质中大量累积了β-catenin后,β-catenin入核,Groucho/TLE转录抑制蛋白会被UBR5泛素化而失活[12],而β-catenin会和TCF结合并使其转变为一个转录激活蛋白,进而转录激活下游的靶基因,虽然其它的一些非TCF转录因子也被暗示参与介导了Wnt/β-catenin信号,但在哺乳动物细胞和果蝇中TCF作为最终的effectors介导了所有Wnt/β-catenin信号靶基因的直接激活[38]。

    Wnt/PCP信号通路是一类不依赖于β-catenin的Wnt信号通路,见图3。

    图信号总览模式图PCP即平面细胞极性Planarcellpolarity,Wnt/PCP信号通路起始于Wnt配体和受体FZD结合,激活的FZD激活Dishevelled蛋白和G蛋白三聚体,并形成Dishevelled复合体的组装。

    而激活的Dishevelled激活小GTPasesRho和Rac。

    Rho活化过程需要Daam-1参与,且Rho可同时激活Rho-相关激酶ROCK。

    Rac活化则不依赖于Daam-1,且可激活C-JunN末端激酶(JNK),因而调控了肌动蛋白细胞骨架和细胞粘附[15,20,46,47]。

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